Physiologisch fundierte pharmakokinetische Modellierung zur Vorhersage einzelner und mehrfacher Dosen menschlicher Pharmakokinetik von Bitopertin Hintergrund Bitopertin (RG1678) ist ein Glycin-Wiederaufnahmeinhibitor, der derzeit in Phase-3-Studien zur Behandlung von Schizophrenie besteht. Dieses Papier beschreibt die Verwendung von physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellierung und präklinischen Daten zu gewinnen Einblicke in und Vorhersage bitopertin klinischen Pharmakokinetik. Simulationen der Pharmakokinetik wurden früh in der Phase der Arzneimittelforschung eingeleitet, indem sie physikochemische Eigenschaften und in vitro-Messungen in ein PBPK-Rattenmodell integrierten. Der Vergleich der Pharmakokinetik, die durch die PBPK-Modellierung mit denen gemessen wurde, die nach intravenöser und oraler Dosierung bei Ratten und Affen vorhergesagt wurden, zeigte eine gute Übereinstimmung und somit ein erhöhtes Vertrauen, dass ein ähnlicher Ansatz für die menschliche Vorhersage angewendet werden könnte. Nach dem Vergleich der vorhergesagten Plasmakonzentrationen mit jenen, die nach einzelnen oralen Dosen in der ersten klinischen Studie gemessen wurden, wurde das menschliche Modell verfeinert und dann zur Simulation der Pharmakokinetik mit mehreren Dosen angewendet. Die gemessenen klinischen Plasmakonzentrationen stimmen gut mit den PBPK-Prognosen überein. Der vorhergesagte Bereich unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) lag innerhalb der doppelten der beobachteten Mittelwerte für alle Dosiswerte. Die maximale Plasmakonzentration (C max) bei höheren Dosen war gut vorhergesagt, aber ungefähr zweimal unter den beobachteten Werten bei den niedrigeren Dosen. Eine geringfügig geringere Dosis-proportionaler Anstieg sowohl der AUC als auch der C max wurde beobachtet, und Modellsimulationen zeigten, dass die Löslichkeit den Dosisanteil, wenn die Dosis 50 mg überschritt, den Anteil der absorbierten Dosis beschränkte. Die Verfeinerung des Absorptionsmodells mit zusätzlichen Löslichkeits - und Permeabilitätsmessungen verbesserte die Übereinstimmung von Simulationen mit beobachteten Einzeldosis-Daten weiter. Die simulierte Pharmakokinetik der Mehrfachdosierung mit dem verfeinerten Modell stimmt gut mit den beobachteten Daten überein. Schlussfolgerungen Die klinische Pharmakokinetik von Bitopertin lässt sich mit einem mechanischen PBPK-Modell gut simulieren. Dieses Modell unterstützt die weitere klinische Entwicklung und stellt ein wertvolles Repository für pharmakokinetische Erkenntnisse über das Molekül dar. Elektronisches Zusatzmaterial Die Online-Version dieses Artikels (doi: 10.1007s40262-013-0061-x) enthält ergänzendes Material, das für autorisierte Benutzer zur Verfügung steht. Physiologisch fundierte Vorhersagen der Humanen Pharmakokinetik Aus einer Arbeit von Hannah M. Jones, Neil Parrott, Karin Jorga und Thierry Laveacute adaptiert für BioSym von Stefan Schafroth Dieses Modul basiert auf einem Papier, das eine Strategie zur Vorhersage menschlicher Pharmakokinetik mit physiologisch basierter pharmakokinetischer (PBPK) Modellierung entwickelt. Wir extrahieren die Modellgrundlagen und implementieren sie in MatlabSimulink. 1. Einleitung Ziel der Arbeit war es, eine PBPK-Strategie für die Vorhersage menschlicher Pharmakokinetik vorzuschlagen und zu bewerten. Zweitens wurde ihre prädiktive Fähigkeit retrospektiv mit der Allometrie (der Plasmakonzentrationszeitprofile nach dem Dedrick-Ansatz) für eine Reihe von F. Hoffmann-La Roche-Verbindungen verglichen, die zwischen 1998 und 2002 in die klinische Entwicklung kamen Physikochemischen Eigenschaften und therapeutischen Bereichen. Das ultimative Ziel war es, die besten Ansätze und Strategien für die Vorhersage der menschlichen Pharmakokinetik zu bestimmen und Empfehlungen für die für zuverlässigere Prognosen erforderlichen Inputdaten zu machen. 2. Modellstruktur Das generische PBPK-Modell, das in dieser Studie verwendet wurde, bestand aus 15 Kompartimenten, nämlich Fettgewebe, Knochen, Gehirn, Darm, Herz, Niere, Leber, Lunge, Muskel, Restkörper, Haut, Milz und Hoden Die durch die Blutzirkulation (arteriell und venös) miteinander verbunden sind. Es wurde untersucht, dass die Perfusionsgeschwindigkeit begrenzte Kinetik war, wobei jedes Gewebe durch ein einziges, gut durchströmtes Kompartiment repräsentiert wurde. Dies setzt voraus, dass sich das Arzneimittel sofort aus dem eintretenden Blutfluss in das gesamte Gewebe verteilt und dass keine Konzentrationsgefälle im Gewebe vorliegen. Leber und Niere wurden als die einzigen Orte der Beseitigung. Für das nicht-eliminierende Gewebe (Adipositas, Knochen, Hirn, Herz, Muskel, Haut, Milz und Hoden) wurden die folgenden Gleichgewichtsgleichungen für das Gleichgewicht verwendet: Gleichung 1: VT sdot d CT dt QT sdot C ab - QT sdot C VT, wobei Q der Blutfluss (Lh) ist, C die Konzentration (mgL), V das Volumen (L), T die Gewebe, ab das arterielle Blut, die venöse (v) die Gewebekonzentration (CT) CT (KpTb. p) B. P ist das Verhältnis von Blut zu Plasma und t ist Zeit. Für die Leber (Gleichung 2): V LI sdot C LI dt QH sdot C ab Q GU sdot C vGU Q SL sdot C vSL - Q LI sdot C vLI - in vivo CL int, u sdot C vLI, wobei LI Leber ist , H ist hepatisch, GU ist gut, SL ist Milz Q LI QHQ GU Q SL. C vLI, u ist die nicht gebundene venöse Leberkonzentration, CL int, u ist skaliert, ungebunden in vivo CL int (Lh). Für die Niere (Gleichung 3): V KI sdot c KI d t Q KI sdot C ab - Q KI sdot C vKI - CL R, u sdot C vKI, u
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